一.概述

随机化(randomization)是采用特殊手段,使总体或样本中每个个体发生某事件的概率均等。在临床研究中,随机化主要应用在抽样和分组两个环节,即在选取样本和将研究对象分组时,为防止来自研究者与被研究者两个方面主观因素的干扰,避免结果失真而采用随机化。因此,随机化可分为随机抽样与随机分组两种形式。

随机抽样(random sampling):随机抽样是在抽样过程中,采用随机化方法,使总体中所有对象都有同等的机会被抽中进入研究样本。随机抽样的目的是保证样本的代表性,避免发生选择偏倚。

随机分组(random allocating):又称为随机分配,它是指在研究样本确定后,进一步采用随机的方法,将研究对象以同等的机会分配进人试验组或对照组中。通过随机分组,可以提高组间的均衡性,减少非研究因素的干扰。

.随机化方法

(一)简单随机法(simple randomization)

简单随机法主要指采用抛硬币、抽签、查随机数字表,甚至利用计算器、计算机产生的随机数字进行抽样或分组的方法。

1. 抛硬币、抽签法

该法主要用于小样本研究,但要注意在样本较小时,有时可能出现较大偏离,需进一步调整。而当遇到大样本时不适用。

1. 随机数字表法

查阅随机数字表法是实现随机化的一种较为简单、实用的方法。利用随机数字表,既可以进行随机抽样,也可以完成随机分组。

(1)随机抽样:通过使用随机数字表,按照事先规定的随机顺序进行抽样。

(2)随机分组:通过使用随机数字表,按照随机顺序将研究对象或参与者分配到不同的实验组或对照组中,以确保分组的随机性和无偏性。

1. 计算机或计算器随机法

现在国内或国际开展的大型多中心随机对照试验,均有研究中心实行计算机控制随机分组,能确保随机分组质量。

(二)分层随机法(stratfied randomization)

1. 分层随机抽样(stratified sampling)

该方法是先将研究对象按某一特征进行分组(层),然后在各层中采用简单随机的方法抽取研究对象组成样本。在进行分层时,往往是以对观察值变异影响较大的因素作为分层因素(stratifying factor)。例如,进行某地区糖尿病患病率调查时,可以以城乡、年龄、性别等对糖尿病患病影响较大的因素作为分层因素。分层随机抽样可以保证各“层”都有一定研究对象进入样本,提高了样本的代表性。

1. 分层随机分组(stratified allocating)

临床随机对照实验中,为保证试验组间样本在数量上力求一致,又要对干扰治疗后的结局,能够消除有关影响结局的试验外因素干扰,从而增强组间基线的可比性--分层随机法。在临床研究中,可基于以下原则设置分层因素:①选择所研究疾病或其并发症的危险因素;②选择对所研究疾病预后有明显影响的因素;③遵循最小化原则,将分层因素控制到最低限度,否则分层过多使离散度过大。但在大中样本(>40例)临床试验中,当样本量达数百甚至上千时,可不考虑分层随机分组。

1. 区组随机法(block randomization)

区组随机法是将研究对象按一定数目编成一个个的小组,通常以4位为一组比较常见,数目过多会造成过多排列组合,再将每个区组的研究对象随机分组,最后产生研究对象数目相等的观察组和对照组。区组随机分组有两方面优点:①保证各组人数相等;②便于逐渐累积临床病例。

1. 系统随机抽样法(systematic sampling)

系统随机抽样也称机械随机抽样或等距随机抽样,即将总体单位按某一标志(如时间)排序,然后按一定间隔来随机抽取样本单位。

系统抽样的优点是简单易行,适用于大样本的流行病学调查,样本的观察单位在总体中分布均匀,抽样代表性较好。缺点是如果总体各单元的排列顺序存在一定周期性,以这种方法进行抽样则可能出现较大的偏倚。

1. 整群随机法(cluster randomization)

整群随机法是以现成的群体(社区、街道、乡、村、医院、病房等)而不是个体为单位,进行抽样或分组。在整群随机抽样(简称整群抽样)中,抽到的群体中的所有观察单位,都将作为研究样本。整群随机法具有节约人力、物力、方便、容易实施等优点,在实际工作中可行性较好,适用于大规模研究

1. 多级抽样法(multi-stage sampling)

多级抽样是一种从大到小多个级别进行的抽样方法。首先从总体中随机抽取范围较大的单元,称为一级抽样单元(例如省、市),再从抽中的一级单元随机抽取范围较小的二级单元(如区、街道),若抽样到此为止称为二级抽样,若再继续往小范围抽样,则称为多级抽样。

在一些大规模研究(全国高血压抽样调查、全国糖尿病患病率调查等)项目中,多级抽样成为唯一实用的抽样方法。

1. 半随机化法(quasi-randomization)

不按随机数字产生序列号,而是根据被纳人研究对象的出生日期、住院号或门诊号等分为单、双数,分别将单数者分为1组,双数者分为另一组,这种方法称半随机化方法。在临床试验中,研究对象往往较少,半随机化很难达到组间均衡,因而该方法的使用受到限制。

. 随机化分配的优缺点

(一)优点

1. 随机分配保证了研究组之间的均衡、可比。避免已知可对研究结果产生影响的混杂因素在研究组间保持均衡,有效避免了这些因素对研究结果的干扰。

2. 随机分配可以防止选择偏倚和来自研究者、被研究者两方面主观因素的干扰,确保了研究结果的真实可靠。

3. 随机分配结合盲法一起使用,可以使研究结果更加客观,大大提高研究结果的准确性。

(二)缺点

1. 在随机分配过程中,研究对象往往局限于符合条件的患者,因而可能导致研究对象代表性的降低,使研究结果的推广范围受到局限。

2. 随机化分配往往需要累积一定数量的研究对象后才能实施,增加了临床研究的难度。

3. 随机分配可能违背研究对象的个人意愿,存在医德问题。

.随机化过程中需注意的问题

1. 随机化分组时,必须对随机化方案进行保密,该过程称为随机化分配的隐匿(concealment)。应避免因研究人员主观因素造成的对受试对象的刻意选择,甚至改变分配方案,所带来的偏倚。

2. 为了保证实验的可靠性,研究中所用随机化方法、随机数等均应详细记录。特别是在新药的临床试验中,随机数必须具有重现性,产生随机数的参数及程序应与盲底一起封存。


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